Chất lượng theo thiết kế là gì? Các bài nghiên cứu khoa học

Giới thiệu chung về Chất lượng theo thiết kế

Chất lượng theo thiết kế (Quality by Design – QbD) là phương pháp tiếp cận chủ động trong phát triển sản phẩm, tập trung vào việc xây dựng chất lượng ngay từ giai đoạn thiết kế và hiểu rõ các yếu tố ảnh hưởng thay vì chỉ kiểm tra chất lượng cuối cùng. QbD kết hợp hiểu biết khoa học vững chắc về quy trình và sản phẩm cùng quản lý rủi ro để đảm bảo kết quả ổn định, nhất quán và đáp ứng yêu cầu chất lượng xuyên suốt vòng đời sản phẩm.

Khái niệm QbD ra đời như một cải tiến so với phương pháp truyền thống, vốn dựa vào thử nghiệm và kiểm tra sản phẩm sau khi quá trình sản xuất hoàn tất. Trong khi đó, QbD yêu cầu xác định từ đầu các chỉ số chất lượng quan trọng, hiểu mối quan hệ giữa tham số quá trình và chỉ tiêu chất lượng, sau đó thiết lập không gian thiết kế cho phép vận hành linh hoạt. Cách tiếp cận này giúp rút ngắn thời gian phát triển, giảm sai sót và chi phí phê duyệt thay đổi sau khi ra thị trường.

• Chủ động: Dựa trên mô hình khoa học, không chờ lỗi mới xử lý.
• Nhất quán: Kiểm soát biến động quy trình để đạt chất lượng ổn định.
• Lin hoạt: Vận hành trong không gian thiết kế đã chứng minh.

QbD được ứng dụng rộng rãi trong ngành dược phẩm, thực phẩm chức năng, mỹ phẩm và các quy trình công nghiệp yêu cầu chất lượng cao. Hướng dẫn ICH Q8(R2) do Tổ chức Quốc tế về Thống nhất Hướng dẫn Phát triển Thuốc (ICH) ban hành đặt nền móng cho QbD, cung cấp khung phát triển dựa trên khoa học và rủi ro, hỗ trợ doanh nghiệp đáp ứng yêu cầu quản lý nghiêm ngặt của các cơ quan như FDA và EMA.

Nguyên tắc cơ bản của QbD

Nguyên tắc thứ nhất của QbD là xác định trước Mục tiêu Chất lượng Sản phẩm (Quality Target Product Profile – QTPP), bao gồm các đặc tính cần đạt như hàm lượng hoạt chất, độ hòa tan, độ bền cơ học và tính ổn định. QTPP là điểm khởi đầu, định hướng toàn bộ quá trình phát triển cũng như tiêu chí đánh giá thành công của sản phẩm cuối cùng.

Nguyên tắc thứ hai là xác định Chỉ tiêu Chất lượng Quan trọng (Critical Quality Attributes – CQAs). CQAs là những đặc tính vật lý, hóa học, sinh học hoặc vi sinh của nguyên liệu, trung gian hoặc sản phẩm bắt buộc phải kiểm soát để đảm bảo QTPP. Ví dụ trong phát triển viên nén, CQAs có thể bao gồm kích thước hạt, độ ẩm, độ cứng và độ tan.

Nguyên tắc thứ ba liên quan đến việc xác định Tham số Quá trình Quan trọng (Critical Process Parameters – CPPs). CPPs là những biến số trong quy trình sản xuất mà thay đổi của chúng ảnh hưởng trực tiếp đến CQAs. Các CPPs điển hình có thể là nhiệt độ phản ứng, pH, tốc độ khuấy và thời gian phản ứng. Hiểu rõ mối quan hệ CPP–CQA thông qua nghiên cứu thiết kế thí nghiệm (DoE) giúp xác định giới hạn an toàn cho vận hành quy trình.

• QTPP: Thông số mục tiêu, ví dụ: độ hòa tan >85% trong 30 phút.
• CQA: Đặc tính cần kiểm soát, ví dụ: độ ẩm nguyên liệu ≤5%.
• CPP: Tham số quy trình, ví dụ: nhiệt độ sấy 40–60 °C.

Nguyên tắc cuối cùng là áp dụng phương pháp tiếp cận dựa trên khoa học và quản lý rủi ro (science- and risk-based approach). Việc sử dụng phân tích rủi ro dự đoán các điểm yếu tiềm ẩn và ưu tiên kiểm soát giúp tối ưu hóa nguồn lực, giảm thiểu sai sót và đảm bảo rằng chất lượng được xây dựng ngay từ ban đầu.

Yếu tố CQAs và CPPs

Critical Quality Attributes (CQAs) là các đặc tính của sản phẩm phải được kiểm soát trong giới hạn chặt chẽ để đảm bảo chất lượng và hiệu quả điều trị. Trong dược phẩm, CQAs thường bao gồm độ hòa tan, khối lượng viên, độ bền nén, hàm lượng hoạt chất và độ ổn định trong điều kiện bảo quản. Mỗi CQA được định lượng và thiết lập giới hạn chấp nhận được dựa trên yêu cầu lâm sàng và quy định.

Critical Process Parameters (CPPs) là các biến số quy trình mà ảnh hưởng trực tiếp đến CQAs. Xác định CPPs đòi hỏi hiểu rõ cơ chế phản ứng và tương tác giữa nguyên liệu. Ví dụ, độ pH trong giai đoạn kết tủa sẽ ảnh hưởng tới kích thước và hình dạng hạt, từ đó tác động đến tốc độ hòa tan. Tốc độ khuấy và nhiệt độ sấy cũng có thể ảnh hưởng đến độ ẩm cuối cùng và tính tan của sản phẩm.

CQA	Giới hạn	Liên quan CPP
Độ hòa tan	>85% trong 30 phút	Thời gian khuấy, pH
Khối lượng viên	300 mg ±5 %	Lực nén, tốc độ cấp liệu
Độ độn ẩm	≤5 %	Nhiệt độ sấy, thời gian lưu kho
Hàm lượng hoạt chất	95–105 %	Tỷ lệ trộn, độ phân tán

Việc xây dựng mối quan hệ giữa CPP và CQA dựa trên thí nghiệm thiết kế (DoE) cho phép xác định tương tác và phạm vi hoạt động an toàn. Kết quả phân tích DoE giúp tạo lập không gian thiết kế (design space) – vùng CPP mà trong đó CQAs luôn đạt yêu cầu mà không phải tái đệ trình cơ quan quản lý khi thay đổi trong phạm vi này.

Đánh giá rủi ro (Risk Assessment)

Đánh giá rủi ro là thành phần then chốt trong QbD, nhằm xác định, phân loại và ưu tiên các rủi ro liên quan đến CQAs và CPPs. Phương pháp phổ biến bao gồm Phân tích Chế độ Hỏng hóc và Ảnh hưởng (FMEA) và Phân tích Mối nguy hiểm và Các điểm kiểm soát tới hạn (HACCP). Trong FMEA, mỗi rủi ro được đánh giá theo xác suất xảy ra, mức độ nghiêm trọng và khả năng phát hiện để đưa ra chỉ số rủi ro (RPN).

• Xác suất (Occurrence): Khả năng CPP vượt giới hạn.
• Nghiêm trọng (Severity): Ảnh hưởng đến CQAs và an toàn người dùng.
• Khả năng phát hiện (Detection): Khả năng phát hiện sai lệch trước khi sản phẩm đạt tay khách hàng.

Ma trận xác suất–mức độ nghiêm trọng hỗ trợ nhóm dự án tập trung vào các rủi ro có RPN cao. Công cụ Ishikawa (xương cá) và biểu đồ Pareto thường được sử dụng để phân tích nguyên nhân gốc rễ và ưu tiên biện pháp kiểm soát. Kết quả đánh giá rủi ro được cập nhật liên tục khi có dữ liệu thực nghiệm mới hoặc thay đổi quy trình.

Thiết lập không gian thiết kế (Design Space)

Không gian thiết kế được định nghĩa là vùng giới hạn của các Critical Process Parameters (CPPs) trong đó tất cả Critical Quality Attributes (CQAs) đều đáp ứng tiêu chuẩn đã xác định. Phạm vi này được xác định thông qua các thí nghiệm thiết kế (Design of Experiments – DoE) để khảo sát ảnh hưởng đồng thời của nhiều CPPs lên CQAs, từ đó lập bản đồ đáp ứng và xác định vùng ổn định.

Việc xác định không gian thiết kế giúp tạo ra sự linh hoạt vận hành: các điều chỉnh trong phạm vi đã công nhận không yêu cầu tái phê duyệt từ cơ quan quản lý. Đồng thời, không gian thiết kế còn cho phép tối ưu hóa quy trình, giảm thiểu sai sót và phát hiện sớm các biến động tiềm ẩn trong sản xuất.

CPP	Phạm vi thiết kế	CQA liên quan
Nhiệt độ phản ứng	50–60 °C	Độ hòa tan
pH	5.5–6.5	Kích thước hạt
Tốc độ khuấy	200–400 rpm	Độ phân tán

Chiến lược kiểm soát (Control Strategy)

Control Strategy là tập hợp các biện pháp kiểm soát nhằm đảm bảo sản phẩm cuối cùng luôn đạt CQAs. Chiến lược này kết hợp kiểm soát nguyên liệu đầu vào, điều kiện sản xuất, công nghệ phân tích và kiểm tra thành phẩm. Các công cụ Process Analytical Technology (PAT) được áp dụng để giám sát quá trình theo thời gian thực, ví dụ cảm biến NIR đo độ ẩm hoặc pH probe theo dõi môi trường phản ứng.

• Kiểm soát nguyên liệu: đặc tính độ ẩm, độ phân tán, hàm lượng hoạt chất.
• Kiểm soát quá trình: giám sát nhiệt độ, pH, tốc độ khuấy, thời gian.
• Kiểm soát sản phẩm cuối: kiểm tra độ hòa tan, độ bền nén, hàm lượng.

Việc tích hợp PAT vào chiến lược kiểm soát cho phép phát hiện và điều chỉnh sai lệch ngay trong quá trình, thay vì chờ đến kiểm tra cuối cùng. Điều này nâng cao tính nhất quán và giảm nguy cơ sản phẩm không đạt chất lượng.

Quản lý vòng đời sản phẩm (Product Lifecycle Management)

QbD không chỉ áp dụng trong giai đoạn phát triển mà còn xuyên suốt vòng đời sản phẩm. Quản lý vòng đời bao gồm các giai đoạn phát triển, đăng ký, sản xuất thương mại, giám sát sau khi ra thị trường và cải tiến liên tục. Quy trình Change Control được sử dụng để theo dõi, đánh giá và phê duyệt các thay đổi về công thức, thiết bị hoặc điều kiện sản xuất.

Trong giai đoạn sản xuất thương mại, dữ liệu thu thập từ PAT và hệ thống quản lý chất lượng (Quality Management System – QMS) được phân tích để phát hiện xu hướng và cải thiện quy trình. Khi cần mở rộng công suất hoặc chuyển nhà máy, không gian thiết kế và chiến lược kiểm soát cho phép tái thiết lập nhanh chóng mà không phải đệ trình lại hồ sơ phê duyệt.

Khung quy định và hướng dẫn

Quality by Design được hỗ trợ bởi nhiều hướng dẫn và tiêu chuẩn quốc tế. ICH Q8(R2) mô tả nguyên tắc QbD trong phát triển dược phẩm, ICH Q9 cung cấp khung quản lý rủi ro, và ICH Q10 xây dựng hệ thống quản lý chất lượng toàn diện. FDA và EMA cũng đã ban hành các tài liệu phản ánh (reflection papers) và hướng dẫn PAT để khuyến khích ứng dụng QbD trong ngành.

• ICH Q8(R2) – Pharmaceutical Development
• ICH Q9 – Quality Risk Management
• ICH Q10 – Pharmaceutical Quality System
• FDA PAT Guidance

Ứng dụng và ví dụ thực tiễn

Trong sản xuất viên nén, QbD được áp dụng để tối ưu hóa công thức phối liệu và điều kiện sấy. Thí nghiệm DoE khảo sát đồng thời tỷ lệ tá dược, thời gian sấy và lực nén, từ đó xác định không gian thiết kế giúp sản xuất ổn định với độ hòa tan >85% và độ cứng viên trong giới hạn 5–8 kp.

Trong phát triển vaccine tái tổ hợp, QbD hỗ trợ kiểm soát môi trường nuôi cấy tế bào và quy trình tinh sạch, đảm bảo nồng độ kháng nguyên và độ tinh khiết ổn định. Một công ty dược báo cáo rút ngắn thời gian phát triển giai đoạn tiền lâm sàng đến thử nghiệm lâm sàng sớm hơn 6 tháng nhờ áp dụng QbD.

Danh mục tài liệu tham khảo

• ICH. (2009). Q8(R2) Pharmaceutical Development. ich.org
• ICH. (2005). Q9 Quality Risk Management. ich.org
• ICH. (2008). Q10 Pharmaceutical Quality System. ich.org
• US FDA. (2004). PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development. fda.gov
• EMA. (2013). Reflection paper on QbD. ema.europa.eu
• Juran, J. M., & Godfrey, A. B. (1999). Juran’s Quality Handbook. McGraw-Hill.
• FDA. (2020). Quality by Design (QbD) Tools. fda.gov